Soru :Dr. Ahmet Göktuğ ERDEM
Cevap : Yard.Doç.Dr. Özge Özden TOK
Yardımcı Editör: Uz.Dr.Nijat Bakshaliyev

A) Hastaya özgün öneriler;

Hastamız  60 yaşında ve geçirilmiş serebrovasküler olay (SVH) öyküsü mevcut. Nonvalvüler atrial fibrilasyon(AF) nedeni ile varfarin tedavisi altında iken hasta uyumu ve konforu açısından dabigatran 150 mg 2×1 tedavisine geçilmiş ve dabigatran tedavisi altında yeni bir SVH geçirerek başvuruyor.
Akut evrede hastaya trombolitik tedavi uygulanıp uygulanamayacağı, ilacın son dozunun üzerinden ne kadar geçtiğine bağlıdır. Son dabigatran tablet dozunun üzerinden 48 saat kadar geçmedi ise veya son dabigatran dozunun ne zaman alındığından emin değil isek; aPTT kontrolü yapabiliriz. Uzamış aPTT hastanın antikoagüle olduğunu işaret eder ve bu durumda trombolitik tedavi verilmemelidir. Yalnızca spesifik testler normal sınırlarda ise , fibrinolitik ajanlar düşünülebilir. Yeni nesil oral antikoagülan ilaç (YOAK) son 48 saat içinde verildi ise ve/veya uygun koagülasyon testlerine ulaşılamıyor veya bu testler anormal ise; tıkalı damarların mekanik rekanalizasyonu tedavi olarak düşünülebilir.
YOAK’lara iskemik inme sonrası devam etmenin zamanlaması enfarkt alanına bağlıdır. Genelde ‘1-3-6-12’ gün kuralına göre hareket edilmektedir. Geçici iskemik atak geçiren bir hastada olaydan 1 gün sonra; küçük, sekelsiz atlatılan bir enfarktta olaydan 3 gün sonra, orta dereceli bir enfarktta olaydan 6 gün sonra, eğer geniş bir enfarkt söz konusu ise 2 hatta 3 hafta sonra antikoagülan tedaviye geri dönülebilir.
Dabigatran kullanan bir hastanın iskemik inme geçirmesi durumunda verilmesi gereken tedaviye karar vermek kolay değildir. Bu konuda elimizde yeterli veri henüz bulunmamakla birlikte kararın hastanın klinik durumuna göre verilmesi uygun olacaktır.
Burada öncelikle dabigatran tedavisine uyum araştırılmalıdır. Hastamız ilacı günde iki kez kullanma konusunda sıkıntı yaşıyorsa, unutarak doz atlama gibi bir sorun söz konusuysa; ancak INR takibini de etkin şekilde yaptıramayacak ise günde tek doz olan rivaroksaban tedavisi daha iyi bir alternatif olabilir. Bunun yanında varfarin tedavisi altında iken herhangi bir olumsuz olay yaşamayan ve konfor açısından dabigatrana geçilmiş olan bu hastada INR 2.5-3 arasında tutulacak şekilde warfarin tedavisine geri dönülebilir. Hasta ve yakınları INR takibi konusunda daha iyi eğitilip,  hastanın mobilizasyonu sözkonusu değil  ise kanları evde aldırılarak veya mümkünse INR ölçüm cihazı alınıp doktoru ile iletişim kurularak  takibine devam edilebilir. Varfarinin bu noktadaki avantajları hekimlerin warfarin kullanımına tanıdık olması, warfarinin takibinin INR ile monitörize edilebilmesi ve  varfarinin hem intrinsik hem de ekstrinsik koagülasyon yolaklarını etkiliyor olmasıdır. Bir günlük doz atlama NOAK’larda olduğu kadar tehlikeli de değildir. INR düzeyi 2-3 arasında kaldığı sürece doz atlanmış olsa bile teorik olarak ilacın koruyuculuğu vardır.  Bunun yanında hastanın genel olarak tedaviye uyumu iyi ise, ancak doktoruna danışmadan dabigatran düzeyini kanda azaltan rifampisin, karbamazepin, fenitoin veya St. John’ s Wort gibi medikasyonlar kullandı ise; bunların tedavi üzerine olan etkileri hastaya ve yakınlarına anlatılarak ve takip eden doktorundan habersiz ek ilaç başlanmaması gerektiği vurgulanarak tedavisine uygun zamanda başlanacak şekilde devam  edilebilir. Sonuçta iskemik inmede varfarine üstünlüğü gösterilen ve kullanımda olan tek YOAK dabigatran 150 mg 2×1’ dir. Bunun yanında klinik çalışması olmamak ile birlikte; warfarine veya diğer ilaçlara olan direnç gibi dabigatrana da direnç söz konusu olabilir. Hastanın dabigatranı düzenli kullandığından emin isek ve hasta buna rağmen  SVH geçiriyor ise hastanın aPTT düzeyine bakılması da bize bu konuda fikir verebilir. Bu konuda daha çok klinik çalışmaya ihtiyaç bulunmaktadır. Tedaviye bir YOAK ile devam edecek isek köprü tedaviye ihtiyacımız olmadığını da unutmamalıyız.

B) Genel öneriler;
Dabigatran eteksilat; vitamin K antagonistlerinin son dönemde kullanımı oldukça artmış olan bir alternatifidir ve bir direk trombin inhibitörüdür. Dabigatranın antikoagülan etkisi plazma konsantrasyonuna bağlıdır. Oral alımdan sonra hemen başlar; pik plazma düzeyine ve maksimum etkisine 2-3 saatte ulaşır. Tahmini yarı ömrü 14-17 saattir.
P-glikoprotein inhibitörleri ile (kinidin, sistemik ketokanazol, verapamil veya amiodaron), antiplatelet ve nonsteroid antienflamatuar ilaçlar ile  kullanımı kanama riskini arttırmaktadır. Siklosporin, itrakanazol, takrolimus da güçlü P-glikoprotein inhibitörleridir ve ketokanazol ile aynı riski taşımaktadırlar. P-glikoprotein indükleyicilerin (Rifampisin, karbamazepin, fenitoin ve St.John’s Wort)  kullanımı dabigatranın azalmış düzeyleri ile sonuçlanabilir.
AF’si olan hastalarda dabigatran tedavisine rağmen, SVH geçirme sıklığı %1 olarak kalmaktadır. Böyle bir durumda seçilecek tedavi konusunda ise elimizde yeterli veri henüz bulunmamaktadır. Öncelikle söylenmesi gereken; dabigatranın 150 mg 2×1 dozunun inme ve sistemik embolizm konusunda warfarine üstün olan (RE-LY çalışması) ve piyasada kullanımda olan tek YOAK olduğudur. RE-LY çalışmasında, dabigatranın 110 mg 2×1’ lik dozu ise varfarine iskemik inme konusunda non-inferior bulunmuştur. Rivaroksabanın ROCKET-AF çalışmasında iskemik inme açısından varfarine üstünlüğü bulunmamıştır, ancak fatal ve intrakraniyal kanamada anlamlı azalma görülmüştür. ARISTOTLE çalışmasında da apiksaban ile varfarin karşılaştırılmış ve iskemik inmede varfarine istatistiksel olarak anlamlı üstünlüğü olmadığı görülmüştür ve sonuç olarak YOAK’lar ile tedavi altında iken iskemik inme  geçirilmesi halinde tedaviye ne ile devam edileceği konusunda henüz net  bir veri yoktur. Bu noktada YOAK tedavisi altında SVO geçirilmesi halinde hasta bazlı karar vermek daha doğru olacaktır.
Eğer hastanın kanama riski düşük, sekel bırakıcı veya hayatı tehdit eden bir infarktı varsa; endovasküler terapi mümkün ise uygulanır;  mümkün değilse, hastanın ilacı almasının üzerinden 48 saatten fazla geçmiş ve aPTT düzeyi de yüksek değil ise hastaya intravenöz  rtPA verilmesi düşünülebilir.
Bu tedaviden sonra yukarıda anlatıldığı şekilde ‘1-3-6-12’ kuralına göre zamanlama belirlenerek tekrar antikoagülan tedavi seçilir.
Bu noktada hastanın eğer warfarin kullanırken kanama, INR takibini yaptıramama, INR’ nin hedef terapötik aralıkta tutulamaması, warfarin direnci ya da warfarin allerjisi gibi bir durum sözkonusu değil ise; tedavide warfarine INR 2.5-3 arası tutulacak şekilde geri dönülebilir. Warfarin kullanım olarak tüm hekimlerin alışkın olduğu, takibinin INR ile yapılabildiği, doz atlamanın YOAK’larda olduğu kadar tehlikeli olmayacağı (zamanlama açısından 2 doz atlandığında YOAK’larda antikoagülan etki sıfırlanmakta iken, varfarinin etkinliği INR 2-3 arasında olduğu sürece devam etmektedir), hem intrinsik hem ekstrinsik koagülasyon yolağını engellediği için  tercih edilebilir.
Hastanın ilaca uyumu en önemli noktalardan biridir. Oral antikoagülan kullanan hastalarda ilaca uyum bir yılın sonunda % 50 kadardır. YOAK’ların yarılanma ömürleri kısa olduğundan bu hastalar birden fazla doz atladıklarında antikoagülansız kalmaktadırlar. Bunun yanında dabigatranın dispeptik yakınmalar yapması nedeni ile; hasta bilinçsiz ise ve kendi kendine ilaca doktoruna gidene kadar ara verirse bu süre içinde antikoagülansız kalacaktır. Bu nedenle hastaya ilaç verilirken aynı zamanda mide ile ilgili yan etkilerinden söz edilmeli ve şikayet olduğunda gerekir ise bir proton pompa inhibitörü de tedaviye eklenmelidir. Hastanın warfarin kullanması güvenli değil veya uygun değil ise ve dabigatran kullanır iken günde 2 kez olduğu için doz atlayabiliyor ise; rivaroksaban tedavisine geçilebilir yada hasta dabigatranı kendi kendine dispeptik yakınmalar nedeni ile kesti ve PPI a rağmen rahatlamadı ise diğer YOAK’lar tercih edilebilir. Hasta farkında olmadan doz atladı veya P-glikoprotein  indükleyicilerinden birini doktoruna danışmadan aldı ise; dabigatranın etkisi azalmış olduğundan; hastaya ve yakınlarına özel uyarılar yapılarak (doz ve kullanılacak ilaçlar ile ilgili) dabigatrana devam edilebilir. Çünkü RE-LY çalışmasında dabigatran 150 mg 2×1 tedavisinin iskemik inmede warfarine göre üstün olduğu kanıtlanmıştır.
Eğer hasta oral antikoagülan kullanımını tamamen reddediyor ise aspirin+klopidogrel veya aspirin klopidogreli de tolere edemiyor ise aspirin monoterapisi  rutin olarak önerilmemek ile birlikte çok az hastada düşünülebilir.

Yardımcı Editör Notu :
Bu hastaya diğer bir yaklaşım şöyle olabilir. TEE ile sol atriyal apendiksi trombüs yönünden değerlendirilir. Eğer trombüs varsa varfarine geçilebilir. Trombüs yoksa karotis ve vertebral arterler trombüs kaynağı olarak araştırılır ve sorumlu lezyon bulunursa stentleme işlemi yapılır ve dabigatrana devam edilir. Eğer karotis-vertebral arterlerde kritik lezyon bulunmazsa sol atriyal apandiks kapatılması düşünülebilir.

Editör Notu:
TEE yapılarak (hatta karotis ve vertebral arterleri değerlendirmek için Doppler USG veya CT anjiyografi yapılması) trombüs kaynağının araştırılması, mutlak yapılması gerekmektedir.
Lakin TEE de LA appandixte trombüs varsa mutlak warfarine geçilir ifadesini destekleyen bir veri yoktur. Böyle bir durumda her vakada varfarinin daha etkili olabileceği gibi bir düşünce oluşabilir.
Böyle bir durumda varfarin tedavisi altındayken tromboemboli geçiren hastalarda ilaveten ASA verilmesi önerisinden yola çıkarak dabigatrana ASA ilavesi düşünülebilecek tedavi girişimlerinden biri olabilir.

Anahtar Kelimeler: